De Felitta nasceu no Bronx, na cidade de Nova Iorque, em 1921. Era filho de Pasquale Autori, um pintor, e de Jenny De Felitta, imigrantes italianos que fugiram da Primeira Guerra Mundial na Europa. A vida tumultuada do pai foi escrita em seu último livro, L'Opera Italiano (2012). De Felitta cresceu e estudou no Bronx, formando-se no ensino médio na Theodore Roosevelt High. Alistou-se na Força Aérea do Exército dos Estados Unidos com a eclosão da Segunda Guerra Mundial e enviado para o fronte onde serviu como piloto.
Seu primeiro livro foi o thriller Oktoberfest (1973), que não foi muito bem-sucedido, mas ele lucrou o suficiente para poder trabalhar naquele mesmo ano em seu próximo livro, Audrey Rose (1975), um livro de horror que envolve a reencarnação de uma criança foi um grande sucesso, tendo vendido mais de 3,5 milhões de cópias, ganhando tradução em vários países. O sucesso levou a uma adaptação para o cinema, de 1977, com roteiro de De Felitta, em uma sequência, o livro For Love of Audrey Rose (1982).
Seu livro seguinte, The Entity (1978), baseia-se no caso real de uma mulher chamada Doris Bither que acreditava ser assombrada pelo espírito de um estuprador. O livro foi novamente um grande sucesso, sendo adaptado para o cinema em 1982, estrelando Barbara Hershey. Outro livro de sucesso foi Golgotha Falls (1984) e o filme de horror Dark Night of the Scarecrow (1981), dirigido por De Felitta. Ele também dirigiu Scissors (1991), estrelando Sharon Stone.

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